Los efectos secundarios de Ozempic a largo plazo son una preocupación legítima para cualquier persona que lleva meses o años con semaglutida, o que está valorando un tratamiento prolongado. Los ensayos clínicos SUSTAIN proporcionaron datos de seguridad hasta 104 semanas, y el estudio SELECT amplió la ventana de observación a más de tres años. A eso se suma la farmacovigilancia postcomercialización, que acumula datos de millones de usuarios desde 2018. Revisamos lo que muestra toda esa evidencia, separando los riesgos confirmados de las preocupaciones que aún están bajo investigación.
Seguridad cardiovascular de la semaglutida a largo plazo
Lejos de representar un riesgo, la semaglutida ha demostrado un beneficio cardiovascular significativo en tratamientos prolongados. El ensayo SELECT, publicado en 2023 y con un seguimiento medio de 39,8 meses, evaluó la semaglutida 2,4 mg en más de 17 600 personas con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, sin diabetes.
Los resultados mostraron una reducción del 20 % en los eventos cardiovasculares adversos mayores (infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular) frente a placebo. Este hallazgo llevó a la FDA a aprobar una indicación cardiovascular específica para la semaglutida en 2024, un hito que ningún fármaco antiobesidad había alcanzado hasta entonces.
Para los pacientes tratados con Ozempic por diabetes tipo 2, los datos de seguridad cardiovascular a largo plazo del programa SUSTAIN ya habían descartado un aumento del riesgo. El perfil favorable se consolida con el tiempo: los marcadores de inflamación sistémica como la proteína C reactiva tienden a disminuir progresivamente durante los primeros 12-18 meses de tratamiento, lo que apunta a mecanismos protectores que van más allá de la simple pérdida de peso.
Riesgo tiroideo con agonistas GLP-1: carcinoma medular y tumores de células C
En estudios preclínicos con roedores, la semaglutida y otros agonistas GLP-1 provocaron un aumento dosis-dependiente de tumores de células C del tiroides, incluyendo carcinoma medular. Esta observación motivó la contraindicación en personas con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular tiroideo o síndrome MEN2, y la inclusión de una advertencia en la ficha técnica de todos los medicamentos de esta clase.
Sin embargo, tras más de 15 años de uso clínico de agonistas GLP-1 en humanos (empezando por exenatida en 2005), no se ha confirmado una asociación entre estos fármacos y el carcinoma medular de tiroides en personas. Un metaanálisis de 2022 que revisó datos de más de 60 000 pacientes tratados con distintos agonistas GLP-1 no encontró un aumento significativo en la incidencia de cáncer de tiroides frente a los grupos control.
La monitorización rutinaria de la calcitonina no está recomendada en la ficha técnica para la población general tratada con Ozempic, aunque algunos endocrinólogos la incluyen en los controles anuales de pacientes con factores de riesgo tiroideo.
Páncreas y semaglutida: pancreatitis y riesgo de cáncer pancreático
La pancreatitis aguda aparece como efecto adverso raro en la ficha técnica de Ozempic, con una incidencia inferior al 0,1 % en los ensayos clínicos. Los datos a largo plazo no sugieren un aumento acumulativo del riesgo: la tasa de pancreatitis se mantiene estable tanto en el primer año como en los años siguientes de tratamiento.
¿Existe relación entre semaglutida y cáncer de páncreas?
Esta pregunta surgió con los primeros agonistas GLP-1 hace más de una década y ha sido objeto de múltiples investigaciones. La evidencia actual no respalda una asociación causal. Un estudio de cohortes danés con más de 100 000 pacientes tratados con agonistas GLP-1 no encontró un aumento en la incidencia de cáncer pancreático tras un seguimiento de hasta 7 años. La FDA y la EMA han revisado esta cuestión en varias ocasiones y han concluido que los datos disponibles no justifican cambios en las recomendaciones de prescripción.
Dicho esto, las personas con antecedentes de pancreatitis crónica o que desarrollan pancreatitis durante el tratamiento deben suspender Ozempic y no reiniciarlo. La inflamación pancreática recurrente es un factor de riesgo reconocido para el desarrollo de neoplasias pancreáticas, y añadir un estímulo farmacológico adicional sobre un páncreas ya dañado no es prudente.
Salud mental y semaglutida: depresión, ansiedad e ideación suicida
En 2023, la EMA inició una revisión de señales sobre posibles efectos neuropsiquiátricos de los agonistas GLP-1, incluyendo pensamientos suicidas y de autolesión. La revisión concluyó en 2024 sin establecer una relación causal, pero la ficha técnica de Ozempic se actualizó para incluir una mención sobre la necesidad de vigilar cambios en el estado de ánimo.
Los ensayos clínicos controlados, que incluyen evaluaciones psicológicas estandarizadas, no han detectado un aumento significativo de depresión ni de ideación suicida en los grupos tratados con semaglutida frente a placebo. Algunos investigadores sugieren que las notificaciones postcomercialización podrían estar influidas por factores de confusión: la obesidad en sí misma se asocia a tasas más altas de depresión y ansiedad, y la pérdida rápida de peso puede desencadenar cambios emocionales independientes del fármaco.
No obstante, cualquier paciente que note cambios significativos en su estado de ánimo, pérdida de motivación persistente, ansiedad intensa o pensamientos negativos recurrentes durante el tratamiento con Ozempic debe comunicarlo a su médico sin demora. La salud mental requiere la misma atención que los parámetros metabólicos durante un tratamiento prolongado.
Pérdida de masa muscular y salud ósea con tratamientos prolongados
La pérdida de peso inducida por semaglutida no es exclusivamente de grasa. Los datos del programa STEP indican que entre el 25 y el 40 % del peso perdido corresponde a masa magra (músculo y agua). En tratamientos prolongados de dos o más años, esta pérdida de masa muscular puede tener consecuencias sobre la fuerza, la movilidad y el metabolismo basal, especialmente en personas mayores de 60 años.
Los estudios de densitometría ósea en pacientes tratados con semaglutida durante 68 semanas no mostraron una reducción significativa de la densidad mineral ósea. Sin embargo, la pérdida de masa muscular sostenida podría aumentar el riesgo de caídas y fracturas a largo plazo en personas mayores, un aspecto que la investigación actual está evaluando.
Combinar el tratamiento farmacológico con ejercicio de resistencia (pesas, bandas elásticas, ejercicios con el propio peso corporal) y una ingesta proteica de 1,2-1,6 g por kg de peso al día son las medidas más eficaces para preservar la masa muscular. Para pacientes de edad avanzada, un programa de ejercicio supervisado por un fisioterapeuta puede marcar la diferencia entre un envejecimiento funcional y una pérdida de autonomía acelerada por la sarcopenia.
Las investigaciones en curso también evalúan si la semaglutida combinada con fármacos antimiostatina (que bloquean las señales que degradan el músculo) podría minimizar la pérdida de masa magra durante el tratamiento. Novo Nordisk y otras farmacéuticas tienen ensayos en fase temprana explorando estas combinaciones, pero los resultados no se esperan antes de 2027-2028. Hasta entonces, el ejercicio de resistencia sigue siendo la herramienta más efectiva y accesible para proteger la musculatura durante una pérdida de peso prolongada con agonistas GLP-1.
La evidencia acumulada hasta 2026 sugiere que la semaglutida tiene un perfil de seguridad favorable para tratamientos de larga duración, con beneficios cardiovasculares demostrados que compensan ampliamente los riesgos conocidos. Las revisiones periódicas con analíticas de control (función renal, enzimas pancreáticas, perfil tiroideo, hemograma y vitaminas B12 y D) cada seis meses permiten detectar cualquier alteración subclínica a tiempo y ajustar el tratamiento si es necesario.
