La retatrutida es un fármaco en desarrollo de Eli Lilly que representa la siguiente frontera en el tratamiento farmacológico de la obesidad. A diferencia de la semaglutida (agonista de GLP-1) o la tirzepatida (agonista dual de GLP-1 y GIP), la retatrutida actúa simultáneamente sobre tres receptores hormonales: GLP-1, GIP y glucagón. Los resultados de los ensayos de fase 2, publicados en 2023, mostraron pérdidas de peso sin precedentes en la historia de la farmacología de la obesidad, con reducciones medias del 24,2 % del peso corporal a las 48 semanas con la dosis más alta. Estos datos han generado expectativas muy elevadas, pero la molécula aún necesita superar los ensayos de fase 3 antes de que pueda llegar a las farmacias.
Qué es la retatrutida y por qué se llama triple agonista
La retatrutida (código de desarrollo LY3437943) es un péptido sintético de 39 aminoácidos diseñado para activar tres receptores de hormonas incretinas y metabólicas de forma simultánea. Esta triple acción la distingue de todos los fármacos antiobesidad actualmente aprobados y añade un componente (el agonismo del receptor de glucagón) que ningún fármaco comercializado utiliza para la pérdida de peso.
El receptor de GLP-1, compartido con la semaglutida y la tirzepatida, media la reducción del apetito a nivel central, el retraso del vaciamiento gástrico y la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa. El receptor de GIP, compartido con la tirzepatida, potencia el efecto insulinotrópico y modula el metabolismo del tejido adiposo. El receptor de glucagón es la novedad: su activación estimula la lipólisis hepática (la movilización de grasas almacenadas en el hígado), aumenta el gasto energético basal a través de la termogénesis y promueve la oxidación de ácidos grasos.
El papel del glucagón en la pérdida de peso
El glucagón es una hormona producida por las células alfa del páncreas que tradicionalmente se ha considerado contraproducente en el contexto de la diabetes porque eleva los niveles de glucosa en sangre al estimular la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas. Durante décadas, la supresión del glucagón fue un objetivo terapéutico en la diabetes tipo 2. La idea de activar el receptor de glucagón para tratar la obesidad parecía contradictoria hasta que la investigación preclínica demostró que los efectos metabólicos del glucagón van mucho más allá de la glucemia.
La activación del receptor de glucagón en el hígado promueve la movilización de los depósitos de grasa hepática, un efecto especialmente relevante en personas con esteatosis hepática no alcohólica (enfermedad del hígado graso). En el tejido adiposo marrón y beige, el glucagón estimula la termogénesis, un proceso que convierte la energía de las grasas en calor en lugar de almacenarla. A nivel del sistema nervioso central, el glucagón actúa como una señal de saciedad que complementa la acción del GLP-1. La combinación de estos tres mecanismos (reducción del apetito, aumento del gasto energético y movilización de grasas hepáticas) explica por qué el triple agonismo produce pérdidas de peso superiores a las del agonismo simple o dual.
Resultados del ensayo de fase 2 de retatrutida
El ensayo de fase 2 de retatrutida, publicado en The New England Journal of Medicine en agosto de 2023, evaluó la seguridad y la eficacia de varias dosis de retatrutida en 338 adultos con obesidad (IMC ≥30) o con sobrepeso (IMC ≥27) y al menos una comorbilidad asociada. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a una de cinco dosis de retatrutida (1, 4, 8 o 12 mg semanales) durante 48 semanas.
Los resultados fueron los más impresionantes jamás reportados para un fármaco antiobesidad en un ensayo clínico controlado. La dosis de 12 mg produjo una pérdida media del 24,2 % del peso corporal a las 48 semanas, y la curva de pérdida de peso no mostraba signos de meseta al final del estudio, lo que sugiere que las reducciones podrían ser aún mayores con tratamientos más prolongados. Con la dosis de 8 mg, la pérdida fue del 22,8 %, y con 4 mg del 17,5 %. Incluso la dosis más baja de 1 mg produjo una reducción del 8,7 %, comparable a la de Saxenda (liraglutida 3 mg).
Estos resultados superan los de la tirzepatida (22,5 % en SURMOUNT-1 a las 72 semanas) y los de la semaglutida (14,9 % en STEP-1 a las 68 semanas), aunque las comparaciones entre ensayos tienen limitaciones porque las poblaciones de estudio, las duraciones y los diseños no son idénticos.
Perfil de seguridad preliminar y efectos secundarios reportados
Los datos de seguridad del ensayo de fase 2 mostraron un perfil de efectos adversos coherente con lo observado en otros agonistas de incretinas, con predominio de molestias gastrointestinales. Las náuseas afectaron al 25-35 % de los participantes dependiendo de la dosis, los vómitos al 10-18 % y la diarrea al 15-22 %. La tasa de discontinuación por efectos adversos fue del 6 % con la dosis de 12 mg, una cifra comparable a la de la tirzepatida y la semaglutida en sus ensayos respectivos.
Una preocupación teórica específica de la retatrutida es el efecto del agonismo del glucagón sobre la glucemia. El glucagón eleva los niveles de glucosa en sangre, y activar su receptor podría empeorar el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 o prediabetes. Los datos del ensayo de fase 2 no confirmaron esta preocupación: los niveles de glucemia y de HbA1c mejoraron con todas las dosis de retatrutida, probablemente porque los efectos glucémicos beneficiosos del agonismo de GLP-1 y GIP compensan y superan el efecto hiperglucemiante del glucagón.
Los niveles de transaminasas hepáticas (ALT y AST) mejoraron significativamente con la retatrutida, lo que sugiere una reducción de la grasa hepática y una mejora de la esteatosis. Este efecto hepático, mediado probablemente por el componente de glucagón, podría convertir a la retatrutida en un tratamiento especialmente valioso para pacientes con enfermedad del hígado graso asociada a la obesidad.
Cuándo podría estar disponible la retatrutida en España
La retatrutida se encuentra en ensayos de fase 3 (programa TRIUMPH) desde finales de 2023. Estos ensayos incluyen miles de participantes y evaluarán la eficacia y la seguridad de la molécula en poblaciones más amplias y diversas, con seguimientos más prolongados. Si los resultados de fase 3 confirman los datos de fase 2, Eli Lilly podría solicitar la aprobación regulatoria a la FDA y la EMA entre 2026 y 2027, con una posible comercialización en Estados Unidos en 2027-2028 y en Europa entre 2028 y 2029.
El nombre comercial de la retatrutida en España y en el resto de mercados no se ha anunciado oficialmente en 2026. En cuanto al precio, es probable que se sitúe en un rango similar al de Zepbound y Wegovy al lanzamiento, es decir, entre 250 y 400 € mensuales en España sin financiación pública, aunque estas cifras son especulativas hasta que se conozcan las condiciones de comercialización y los acuerdos de precio con los sistemas sanitarios nacionales.
La expectativa generada por los resultados de fase 2 es comprensible, pero conviene mantener la cautela hasta que los ensayos de fase 3 confirmen tanto la eficacia como la seguridad a largo plazo. Los ensayos de fase 2 se realizan en poblaciones relativamente pequeñas y seleccionadas, y no siempre predicen con exactitud los resultados en poblaciones más grandes y heterogéneas. La historia de la farmacología incluye moléculas prometedoras en fase 2 que no superaron la fase 3 o que revelaron problemas de seguridad solo cuando se probaron a mayor escala. Los pacientes interesados en la retatrutida pueden seguir el progreso de los ensayos TRIUMPH a través de registros públicos como ClinicalTrials.gov, donde Eli Lilly publica actualizaciones periódicas sobre el estado de reclutamiento y los plazos estimados de finalización.
Mientras tanto, los fármacos disponibles hoy (semaglutida y tirzepatida) ofrecen pérdidas de peso que habrían parecido ciencia ficción hace apenas una década, y para la mayoría de los pacientes con obesidad representan opciones eficaces con datos de seguridad consolidados que no deberían posponerse a la espera de una molécula que aún no ha completado su desarrollo clínico.
